Gia nhập Hạm đội Đại Tây Dương, Blakeley làm nhiệm vụ tuần tra dọc theo bờ Đông Hoa Kỳ cho đến khi được xuất biên chế vào ngày 29 tháng 6 năm 1922, và neo đậu cùng Hạm đội dự bị tại Philadelphia. Nó nhập biên chế trở lại từ năm 1932 đến năm 1937 để phục vụ cùng Hạm đội Tuần tiễu, rồi lại được cho xuất biên chế tại Philadelphia.[7] Ngân sách quân sự cắt giảm là lý do chính của các giai đoạn không hoạt động này, vì Hải quân không có đủ kinh phí hay nhân lực để duy trì một số tàu chiến, trong đó có Blakeley.[8]

Nó nhập biên chế trở lại vào ngày 16 tháng 10 năm 1939, và làm nhiệm vụ Tuần tra Trung lập cho đến khi Đế quốc Nhật Bản tấn công Trân Châu Cảng thúc đẩy Hoa Kỳ tham gia Chiến tranh Thế giới thứ hai. Nó bắt đầu làm nhiệm vụ hộ tống đoàn tàu vận tải tại vùng biển Caribe, bao gồm một nhiệm vụ vào tháng 2 năm 1942 bảo vệ một đoàn tàu chuyển quân đến trú đóng tại Curaçao ở Tây Ấn thuộc Hà Lan.[7]

Vào ngày 25 tháng 5 năm 1942, Blakeley tuần tra ngoài khơi Martinique cùng với tàu chị em USS Ellis, khám xét các tàu bè đi đến đề phòng các hoạt động của phe Vichy Pháp.[9] Lúc 08 giờ 30 phút, nó đổi hướng để đuổi theo một tín hiệu mục tiêu dò được bằng sonar. Không tìm thấy gì tại chỗ, thủy thủ đoàn cho rằng tín hiệu là do một bầy cá vược đen. Khi con tàu đang trên đường quay trở lại hướng cũ, nó bị đánh trúng một quả ngư lôi phóng từ một tàu ngầm U-boat Đức U-156 dưới quyền chỉ huy của Werner Hartenstein vốn đã không bị phát hiện. Quả ngư lôi đã đánh trúng giữa các khoang 18 và 24 ở khoảng 4 foot (1,2 m) bên dưới mực nước, áp lực của vụ nổ làm thủng một lỗ 60 foot (18 m) phía trước mũi và sàn tàu trước. Sau nhiều phút, thủy thủ đoàn xác định họ vẫn có thể điều khiển được con tàu, kiểm soát và xoay xở đưa nó quay trở về Fort-de-France; con tàu bẻ lái bằng cách kết hợp điều khiển bánh lái và thay đổi tốc độ của trục chân vịt, và bốn giờ sau vụ tấn công, nó thả neo tại Fort-de-France. Sáu người đã thiệt mạng và 21 người bị thương trong vụ tấn công.[10] Hartstein đánh điện về Bộ chỉ huy lực lượng U-boat ở Lorient xin phép để kết liễu Blakeley, nhưng yêu cầu bị từ chối. Các tàu khu trục Breckinridge, Greer, Tarbell và hai thủy phi cơ PBY Catalina thuộc Liên đội VP-53 đã trợ giúp cho Blakeley.[9]

Ở Fort-de-France, nó được gắn một vách ngăn gỗ che phủ khu vực bị quả ngư lôi thổi tung, cùng một quả neo tạm làm từ trục và hộp số xe tải. Sau đó Blakeley lên đường đi bằng chính động lực của nó đến San Juan, Puerto Rico, nơi một mũi tàu giả bằng thép được lắp đặt. Từ đây, nó đi đến Xưởng hải quân Philadelphia để được sửa chữa vĩnh viễn. Vào giữa năm 1942, Blakeley được thay thế bằng phần phía trước của con tàu chị em Taylor đã ngừng hoạt động.[11] Nó cũng được trang bị vũ khí và hệ thống điện tử mới, bao gồm việc nâng cấp radar. Công việc sửa chữa hoàn tất vào tháng 9 năm 1942, và tiếp nối nhiệm vụ hộ tống vận tải tại vùng biển Caribe.[10]

Blakeley trải qua phần lớn thời gian còn lại của chiến tranh làm nhiệm vụ hộ tống vận tải tại vùng biển Caribe, ngoại trừ hai đợt bố trí ngắn đến Đại Tây Dương:[10] từ ngày 1 tháng 1 đến ngày 23 tháng 2 năm 1943, nó được điều động vào nhiệm vụ tìm-diệt cùng Đội đặc nhiệm 21.13 ở Bắc Đại Tây Dương, và từ ngày 24 tháng 3 đến ngày 11 tháng 5 năm 1943, nó hộ tống một đoàn tàu vận tải đi Bizerte, Tunisia.[7] Từ ngày 18 tháng 3 đến ngày 13 tháng 6 năm 1945,[7] nó đặt căn cứ tại New London, Connecticut, tham gia huấn luyện tàu ngầm Hoa Kỳ tại eo biển Long Island trong việc lẩn tránh tàu khu trục đối phương.[10]

Sau nhiệm vụ này, Blakeley được cho ngừng hoạt động tại Xưởng hải quân Philadelphia vào ngày 21 tháng 7 năm 1945, và được bán để tháo dỡ vào ngày 30 tháng 11 cùng năm đó.[7]